自康熙十五年一场巨大的水患之后,年轻的康熙帝设科开举招纳治河贤才,二十四岁的落第举子陈潢脱颖而出,长于治河。年轻的康熙帝不拘一格,将他简拔而出。陈潢与同样有志于治河的靳辅搭档,跨越半个世纪的栉风沐雨,历经了康熙朝几次大政治风波。年轻敢言的陈潢死于奸臣结党的污蔑之下,临死前留下治河名著——《河防述要》。康熙五十一年,台湾收复,准格尔平定,黄河安澜,河水转清。康熙帝探访扬州,见到了河神庙。庙中塑着靳辅、陈潢的像,仁人志士,遗爱自在民间。
流浪汉赵三发,与查案受伤的大内高手李传卫,因相貌相似偶然互换了身份。李传卫趁机混入反清组织并被委以重任,陈馨儿(赵丽颖)赵三发却入宫成了禅位前后的乾隆皇帝贴身侍卫。没有一丝武功的“低手”赵三发,游走于乾隆、嘉庆与和珅之间。虽然方法不同、地位不同、身份不同,但他们却明暗联手,在紧要关头,帮助嘉庆皇帝除掉了和珅,联手挫败了明教的叛乱阴谋。同时,他们也找回了相隔已久的兄弟亲情,找到了各自的所爱。随着朝野斗争逐渐明朗化,随着李传卫的记忆逐渐恢复,也随着赵三发的越搅越深,他们二人在无意中互相靠拢着。同时,他们渐渐感觉到了对方的存在。当嘉庆皇帝准备大赏功臣的时候,他们却离朝而去,一起去寻找自己亲生父母的坟茔。
十年浩劫接近尾声,神鬼各归其位。自幼在老北京胡同里长大的韩春明(朱亚文 饰)返城归来,在周转与工作的过程中,还与同院儿的美丽姑娘苏萌(边潇潇 饰)和好哥们程建军(朱铁 饰)发展出一段剪不断理还乱的三角恋情。在程的捣乱和命运的安排下,有情人春明和苏萌的距离越来越远,而他因缘际会拜关大爷(倪大红 饰)为师,靠倒腾破烂中的值钱玩意渐渐发家。此去经年,市场搞活,改革开放的热潮让全国上下起了翻天覆地的变化,大学毕业生苏萌和收破烂的韩春明兜兜转转,若即若离,而程建军对春明的嫉恨与日俱增,时刻要将其彻底打翻。 在风起云涌、变化莫测的时代,春明和家人、好友、师父、恋人经历着深彻心灵的碰撞与巨变……
1927年秋,日本陆军总部命令东京大学生物研究所研制大规模杀伤性生化武器“ANGEL”,欲用于侵华战争。身为东京大学高级专家的吴文皓得知此事后异常震惊,立誓要阻止日本人的研究,并抢在他们前面研制“ANGEL”的解药“SR”。随后,吴文皓带着他的日籍妻子秘密回到奉天,可在车站上迎接他们的却是他的大舅哥——身为日本特高课行动组组长的三浦一郎。进而在他们三人之间为了抢夺“ANGEL”和解药 “SR”展开了一场爱恨交织的殊死搏斗,期间多名中国共产党人、爱国志士为保护“SR”献出了生命。最终用鲜血和生命终结了“ANGEL”可能带给中国人民的灾难,捍卫了民族尊严,见证了一段荡气回肠、历久弥坚、同仇敌忾的往日情怀。